História das pesquisas em LME

Do Egito antigo até os dias atuais: Pesquisa de LME

Ao longo da maior parte da história científica e médica, a lesão medular e a paralisia foram consideradas irreversíveis e intratáveis. Já no Egito antigo, os médicos acreditavam que não havia nada que pudessem fazer para ajudar a pessoa com danos na coluna vertebral. Mesmo que nossa compreensão do sistema nervoso e de sua função tenha se aprofundado ao longo dos anos, persistiu a crença de que os nervos no sistema nervoso central (SNC, isto é, cérebro e medula espinhal) simplesmente não podiam se recuperar depois de lesionados.

Somente nos últimos 35 anos ou mais, esse dogma foi totalmente posto em prática. Sabe-se há muito tempo que os nervos periféricos danificados, aqueles no corpo, são capazes de regeneração e podem ser restaurados para sua plena função. Os cientistas se perguntavam o que havia de especial no ambiente nervoso periférico.

Na década de 1980, experimentos em ratos mostraram que as células do sistema nervoso central podiam regenerar suas fibras nervosas, ou axônios, em condições de laboratório que imitavam o sistema nervoso periférico (SNP).

Por quê? Em parte porque o ambiente do SNP fornece certos nutrientes dos axônios do SNC e em parte porque o ambiente do SNC contém moléculas que são ativamente hostis ao reparo de nervos.

Os pesquisadores começaram a identificar as condições moleculares exatas que incentivam os axônios a se regenerarem no corpo vivo. Eles também descobriram os fatores que impedem o crescimento de axônios no SNC. No final dos anos 80, o primeiro desses obstáculos foi identificado: proteínas poderosas de bloqueio da regeneração produzidas pela bainha de mielina que envolve os nervos do sistema nervoso central. Ao remover as proteínas bloqueadoras, os axônios foram capazes de crescer com bastante robustez.

Essa descoberta injetou nova vida em um campo que havia sido descartado como impossível, e inaugurou uma nova era de pesquisa em toda a gama de biologia da medula espinhal.

Neuroproteção

Década de 1990: Os cientistas aprenderam que o trauma na medula espinhal ocorre como uma longa cascata de danos.

Primeiro, o impacto que danifica o cordão, seguido de uma sequência de danos celulares relacionados à inflamação e ao caos químico na área da lesão. Um medicamento, um esteroide, foi aprovado para LME aguda; isso ocorreu em 1990.

Hoje: Os trabalhos continuam a desenvolver um tratamento agudo eficaz para o trauma da medula espinhal, com uma compreensão muito melhor do ambiente molecular após a lesão, incluindo novas descobertas sobre o papel da glia, pressão arterial e resposta imune.

Numerosos ensaios clínicos estão em andamento para testar medicamentos, resfriamento ou terapias celulares que demonstraram minimizar os danos nos nervos e preservar a função em estudos com animais.

Promovendo o crescimento do axônio

Década de 1990: Os cientistas começaram a tratar traumas nervosos com substâncias que promoviam diretamente o crescimento do axônio ou bloqueavam as moléculas inibidoras de crescimento. Essas estratégias foram bem-sucedidas para reviver neurônios individuais lesionados e, em modelos animais, também levaram a uma recuperação parcial da função da medula espinhal.

Hoje: Os cientistas continuam a modificar o ambiente do SNC para torná-lo mais hospitaleiro ao crescimento de neurônios. Foram identificadas várias moléculas intrínsecas que promovem ou repelem o crescimento, bem como várias moléculas promotoras de crescimento foram identificadas e continuam a ser testadas.

Uma nova e empolgante área de pesquisa mostrou que o próprio axônio danificado é incapaz de obter uma resposta vigorosa a lesões. Ao entender os códigos genéticos do corpo relacionados ao desenvolvimento embrionário, os cientistas foram capazes de reiniciar a resposta do corpo a lesões, criando assim um crescimento sem precedentes do axônio. Embora seja um desenvolvimento importante, esse caminho de busca requer mais estudo.

Simplesmente relançar um axônio danificado não é suficiente para restaurar a função do neurônio. O axônio em crescimento também precisa ser nutrido e apoiado, e depois conectado a um alvo que produz função útil, e não dor ou espasticidade.

Aumentando o crescimento compensatório

Década de 1990: Os cientistas notaram que os tratamentos projetados para reparar os axônios danificados também ajudaram os neurônios circundantes saudáveis a crescer e apoiar as células em recuperação.

Hoje: Os pesquisadores estão trabalhando para adaptar esse processo para reconstruir redes neuronais danificadas, mas intactas, principalmente em pessoas com lesões incompletas na medula espinhal – aquelas que ainda têm nervos não lesionados que podem ser persuadidos a assumir a função dos danificados.

Plasticidade

Década de 1990: Até o início do século XXI, o dogma básico sustentava que o sistema nervoso é um único conjunto de “fios”, formados no desenvolvimento e, em seguida, estáticos ao longo da vida útil.

Hoje: Os cientistas sabem agora que o cérebro não está conectado; na verdade, ele cria novas células nervosas na idade adulta. Além disso, existem maneiras de manipular ou melhorar o crescimento neuronal. A lesão resulta em remapeamento do nervo principal para se adaptar à interrupção do sinal. Os circuitos da medula espinhal são plásticas, ou seja, podem ser treinados para assumir a função em áreas danificadas. Terapias simples, como hipóxia intermitente ou exercício físico, parecem promover o crescimento de certos nervos ligados à função motora.

Os cientistas estão estudando várias terapias medicamentosas que podem aumentar a neurogênese e a plasticidade. Há evidências de que a própria atenção plena pode afetar a plasticidade relacionada à memória e à cognição. Há uma tremenda excitação sobre o uso da estimulação elétrica do cérebro ou medula espinhal para melhorar a função motora aumentando a plasticidade.

O circuito minucioso da medula espinhal não é totalmente compreendido, mas promete oferecer terapias mais precisas que incentivem o reparo e a plasticidade, adaptadas às necessidades específicas de indivíduos com paralisia.

Células da glia

Década de 1990: Os cientistas estavam começando a entender que astrócitos e oligodendrócitos não são preenchimentos estáticos ou passivos no sistema nervoso.

Hoje: O papel dessas células auxiliares do sistema nervoso continua a se desdobrar. Sabe-se agora que os astrócitos desempenham um papel crucial em resposta a lesões no sistema nervoso – no bom sentido, nutrindo neurônios, e no mau sentido, criando cicatrizes que selam áreas de lesão.

Os oligodendrócitos são fundamentais para a formação de mielina, o isolamento nos axônios nervosos que permitem que os sinais eletroquímicos acelerem. A perda de mielina (também a característica definidora da esclerose múltipla) parece ser tratável por meio de terapias celulares.

Impedindo a formação de cicatrizes

Década de 1990: O tecido cicatricial no local da lesão medular atua como um obstáculo físico e químico a ser reparado. Na década de 1990, os pesquisadores identificaram alguns dos sinais moleculares bloqueadores do crescimento relacionados ao tecido cicatricial e começaram a procurar maneiras de superar esses mensageiros inibidores.

Hoje: Os pesquisadores estão testando enzimas que essencialmente dissolvem a cicatriz e permitem que os nervos cruzem sua barreira. Em estudos de laboratório, os animais recuperaram a função após a aplicação de drogas que quebram cicatrizes. Os testes em humanos são planejados quando os detalhes técnicos são elaborados.

Pontes artificiais

Década de 1990: Os axônios precisam de uma base sólida sobre a qual possam crescer. Eles não conseguem, sozinhos, preencher a lacuna física no local da lesão medular. Na década de 1990, os pesquisadores começaram a testar materiais de engenharia que poderiam ajudar os neurônios a atravessar essas lacunas. Eles também descobriram que certos tipos de células transplantadas podem preencher a lacuna. As células de suporte transplantadas, como as células de Schwann e a glia de revestimento olfativo (GRO), retiradas do corpo de um animal de teste, mostraram grande potencial.

Hoje: Os investigadores desenvolveram estruturas de polímeros sintéticos e substâncias orgânicas (isto é, fibrinas de peixe) como uma alternativa que abrange as células vivas.

Esses andaimes fornecem um suporte físico para o crescimento de células, mas também podem ser combinados com moléculas promotoras de crescimento, ou mesmo células-tronco, para promover a recuperação da função.

Os pesquisadores estão trabalhando para melhorar o sucesso do transplante de células especializadas. Experimentos em animais incentivaram ensaios clínicos. As células de Schwann e os transplantes de GRO já entraram em testes em humanos, assim como vários tipos de células-tronco. Alguns ensaios clínicos envolvem pessoas com ferimentos a longo prazo, o que é particularmente encorajador.

Células-tronco

Década de 1990: Os cientistas aprenderam a isolar células-tronco humanas e começaram a transplantar essas células em animais para tentar reconstruir o circuito neural danificado. Eles esperavam que as células não diferenciadas pudessem migrar para onde eram necessárias e mudar para os tipos de células ausentes. Houve muita expectativa, e o público chegou a considerar as células-tronco como a “caixa de ferramentas da natureza”, que poderia resolver qualquer problema no corpo.

Infelizmente, muitas pessoas foram atraídas para clínicas no exterior promovendo a magia das células-tronco sem evidência científica e clínica suficiente para sustentar as alegações.

Hoje: A grande promessa das células-tronco está sendo realizada lentamente. Há vários ensaios clínicos em andamento para testar essas células em uma variedade de condições, incluindo lesão medular – aguda e crônica.

Cientistas de células-tronco descobriram novas formas celulares, incluindo células pluripotentes induzidas (iPSC), que é uma célula do corpo, uma célula da pele, por exemplo, que pode ser programada para um estado mais primitivo. Essas iPSC se comportam muito como células-tronco indiferenciadas e sem os problemas éticos relacionados às células embrionárias.

Reprojetando a reabilitação

Década de 1990: O campo da LME estava apenas começando a entender que a reabilitação era mais do que oferecer dispositivos e ferramentas compensatórias. Foi estabelecida a importância da fisioterapia na reabilitação da lesão medular, ressaltada por estudos em animais e humanos que mostraram rotinas repetitivas e estruturadas de passos que poderiam incentivar a medula espinhal inferior (abaixo da área da lesão) a realmente “aprender” a controlar o movimento sem a ajuda do cérebro.

Os cientistas também descobriram que as terapias baseadas em atividades aumentavam a produção do corpo de sinais moleculares que sustentam o crescimento de axônios e a sobrevivência de neurônios.

Hoje: O exercício vigoroso tornou-se parte padrão da reabilitação. Os cientistas chegaram a entender que certas formas de atividades padronizadas despertam circuitos nervosos adormecidos na medula espinhal e podem desencadear algum grau de função.

Esta é a base para a neurorrecuperação relacionada ao treinamento locomotivo – pisando com assistência em uma esteira rolante. Levando isso um passo adiante, os pesquisadores adicionaram estimulação da medula espinhal à atividade. Em um pequeno número de pacientes, a estimulação da medula espinhal produziu recuperação sem precedentes da função; além disso, a estimulação produz benefícios residuais nas funções cardiovascular, bexiga e sexual. Mais testes em humanos estão a caminho.

Explorando a fronteira genética

Década de 1990: Os cientistas começaram a estudar a base genética de como o cérebro e a medula espinhal são formados.

Hoje: Os pesquisadores entendem melhor a biologia do desenvolvimento e os genes específicos que compõem os planos para formar nosso sistema nervoso antes de nascermos.

Agora, os cientistas acreditam que é possível ativar alvos genéticos para promover o crescimento nervoso em um animal adulto. Usando técnicas sofisticadas de triagem de micromatrizes e dados da análise de genoma de camundongo e humano, agora temos uma melhor compreensão dos códigos genéticos do corpo para atividade e comportamento celular relacionados à regeneração de axônios.

Outras ideias modernas de pesquisa que não existiam há 25 anos

Terapias combinadas: É provável que nenhuma terapia isolada forneça uma cura para a lesão medular. Em vez disso, pode ser necessária uma combinação de terapias ao longo do tempo.

Interface cérebro-máquina: Nos últimos dez anos, os bioengenheiros conseguiram aproveitar as ondas cerebrais em animais, incluindo humanos, para controlar dispositivos de computador.

Por exemplo, um macaco rhesus, usando apenas sua mente, foi capaz de ativar com precisão a mão paralisada de um primata parceiro. Uma mulher tetraplégica, usando apenas seus pensamentos, pilotou um simulador de avião de caça. Um homem tetraplégico, dirigindo o pensamento para um braço protético, conseguiu pegar um copo de cerveja e beber. Esta área está avançando muito rapidamente em vários laboratórios.

Novas ferramentas: Os cientistas agora têm maneiras de observar a função nervosa em animais vivos. Novas ferramentas, incluindo optogenética, podem ativar e desativar células individuais usando uma fonte de luz. Novos métodos para manipular ou mesmo editar códigos genéticos estão agora disponíveis.

Big Data: O campo da LME agora está totalmente envolvido em bioinformática. A análise do chamado Big Data permite que os pesquisadores explorem grandes quantidades de dados de pesquisa em busca de padrões e detalhes em níveis nunca antes possíveis. Além disso, o campo fez grandes progressos no sentido de padronizar a maneira como os experimentos são realizados para acelerar as descobertas e reduzir a repetição.

Indicadores: Para testar o efeito de uma terapia, os pesquisadores criaram formas muito precisas de medir de maneira consistente e precisa quaisquer alterações na função. Isso inclui uma série de testes para a função das mãos e dedos em qualquer terapia direcionada para lesões cervicais. Medições de resultados apropriadas e sensíveis são fundamentais para o planejamento e execução e, finalmente, o sucesso dos ensaios clínicos.